Einer interdisziplinären Arbeitsgruppe unter Leitung der Innsbrucker Humangenetik an der Medizinischen Universität Innsbruck gelang die Identifizierung des Gendefekts, der für das Kohlschütter-Tönz-Syndrom (KTS) verantwortlich ist. Die ungewöhnliche genetische Krankheit mit neurologischen Symptomen und einer gestörten Zahnschmelzbildung konnte bisher nur klinisch diagnostiziert werden. Die neuen Erkenntnisse finden internationale Beachtung. (Foto: (c) MUI)

Das Kohlschütter-Tönz-Syndrom ist eine seltene genetische Krankheit, die sich klinisch durch das Auftreten einer frühkindlichen Entwicklungsstörung mit Epilepsie in Kombination mit auffallenden Verfärbungen an den Milchzähnen und bleibenden Zähnen aufgrund des Fehlens von Zahnschmelz präsentiert. Seit der Erstbeschreibung des Kohlschütter-Tönz-Syndroms 1974 wurden bis heute 25 Fälle dokumentiert, darunter auch ein Kind aus einer Tiroler Familie. KTS wird autosomal-rezessiv vererbt, d.h. beide Eltern sind Träger der Anlage, die sie an ihr Kind weitergeben ohne selbst klinische Symptome zu entwickeln. Verlauf und Ausprägung des unheilbaren Syndroms sind innerhalb der betroffenen Familien unterschiedlich, wobei zum Zeitpunkt der Geburt meist ein unauffälliger Befund besteht und die typische – pathophysiologisch jedoch ungeklärte – Verbindung von fortschreitender Entwicklungsstörung und Zahnschmelzdefekt erst mit der Zeit erkennbar ist.

Gelungene Ursachenforschung durch konsequentes Teamwork

In optimaler Zusammenarbeit mit der Sektion für Bioinformatik unter Univ.-Prof. Zlatko Trajanoski, der Abteilung für Neuropädiatrie und der Universitätsklinik für Zahnersatz und Zahnerhaltung an der Medizinischen Universität Innsbruck sowie den Erstbeschreibern Prof. Alfried Kohlschütter (D) und Prof. Otmar Tönz (CH) und anderen Kooperationspartnern konnte das Team um Univ.-Prof. Johannes Zschocke, Leiter der Innsbrucker Sektion für Humangenetik an der Medizinischen Universität Innsbruck, nun Mutationen im bislang wenig erforschten Gen ROGDI als Auslöser von KTS entlarven. „War eine Diagnose bisher nur anhand der typischen klinischen Auffälligkeiten möglich, so sind wir nun in der Lage, das erbliche Syndrom auch einwandfrei molekulargenetisch zu diagnostizieren und damit von anderen Krankheitsbildern abzugrenzen. Wir hoffen, dass sich damit langfristig auch die Therapiesituation für diese seltene Krankheit gezielt verbessern lässt“, so Prof. Zschocke. Gerade bei seltenen erblichen Krankheiten spielt das Vorhandensein sicherer Diagnosemethoden eine zentrale Rolle für die optimale Anpassung der Behandlung.

Zielführende Methoden: Kopplungsanalyse und  Exomsequenzierung

Die konsequent kooperative Forschung unter Verwendung von neuen Analysemethoden, die an der Medizinischen Universität Innsbruck zur Verfügung steht,  ermöglicht die gezielte Aufklärung seltener klinischer Fragestellungen und trug auch in der aktuellen Forschungsarbeit wesentlich zum Erfolg bei. „Mit Hilfe von Kopplungsanalysen werden verschiedene genetische Marker in den betroffenen Familien verglichen, um eine chromosomale Region zu identifizieren, in der sich die krankheitsverursachende Genveränderung befindet. In dieser Region können dann mit Hilfe bioinformatischer Datenbanken Kandidatengene bestimmt werden. „Der Nachweis krankheitsauslösender Mutationen in der Kandidatenregion gelang schließlich mit der Methode der Exomsequenzierung, welche die mehr als 20.000 für die Herstellung von Proteinen notwendigen Gene im Erbgut untersucht“, erklärt Erstautorin Dr.ⁱⁿ Anna Schossig, die unter der Leitung von Prof. Zschocke (damals noch an der Universität Heidelberg) bereits über das KTS promoviert hat. Die in der renommierten Fachzeitschrift American Journal of Human Genetics veröffentlichten Forschungsergebnisse stoßen auf internationales Interesse, wie Anfragen aus den USA und verschiedenen europäischen Ländern bestätigen.

Weitere Einblicke aus Innsbruck 

Die Aufklärung des Zusammenhangs von fortschreitender Entwicklungsstörung und Zahnschmelzdefekt sowie die Rolle des für die seltene genetische Krankheit verantwortlichen Gens ROGDI stehen nun im Zentrum weiterer Arbeiten der Innsbrucker ForscherInnen. „Bis jetzt existiert eine einzige  Publikation, die dieses Gen bei Fruchtfliegen beschreibt und ihm eine Funktion im olfaktorischen Lernen, also der Riechwahrnehmung, zuweist“, weiß Dr.ⁱⁿ Schossig. In Zusammenarbeit mit Univ.-Prof. Klaus Scheffzek, Leiter der Sektion für Biologische Chemie am Biozentrum, soll die bislang unbekannte Struktur des ROGDI-Proteins geklärt werden. Der genaueren klinischen Charakterisierung des KTS diente auch ein Symposium, das im Mai von Prof. Zschocke und Dr.ⁱⁿ Schossig zusammen mit Prof. Kohlschütter und Prof. Tönz in der Schweiz veranstaltet wurde, und an dem auch betroffene Familien teilnahmen. Dabei wurde auch das Schächental besucht, aus dem die Familie der 1974 erstmals beschriebenen Patientin stammt.

Hintergrund Humangenetik

Die genetische Charakterisierung erblicher Krankheiten des Kindesalters ist ein langjähriger Schwerpunkt an der Sektion für Humangenetik unter der Leitung von Univ.-Prof.DDr. med. Johannes Zschocke. Am Institut wurde für die Durchführung von Kopplungsanalysen und zum Nachweis kleinster Chromosomenstörungen eine DNA-Array-Station unter der leitenden Oberärztin Dr.ⁱⁿ Christine Fauth eingerichtet, unter anderem als Grundlage für ein Projekt zur systematischen Erfassung und Abklärung von Entwicklungsstörungen im Kindesalter. Ebenfalls neu in Innsbruck begonnen wurden verschiedene interdisziplinäre klinisch-wissenschaftliche Projekte u.a. auch zur Diagnose und Betreuung von Personen mit erblichen Tumordispositionen. Die Innsbrucker Humangenetik erfüllt umfassende Aufgaben in der klinischen Beratung und Betreuung von Menschen mit erblichen Krankheiten oder Belastungen, sowie der genetischen Labordiagnostik in diesem Bereich. Die Exomsequenzierung wurde kürzlich an der Medizinischen Universität Innsbruck in der Sektion für Genomik und RNomik unter Univ.-Prof. Alexander Hüttenhofer etabliert; eine umfassende bioinformatische Auswertung erfolgt an der Sektion für Bioinformatik unter Prof. Zlatko Trajanoski.

Für Rückfragen:

Univ.-Prof. DDr.med. Johannes Zschocke
Sektion für Humangenetik
Schöpfstr. 41, A-6020 Innsbruck, Austria
Tel.: (+ 43) 0512 9003 70500
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